RETICULO ENDOPLASMICO

LISOSOMAS

Caracteristicas

Son organelos digestivos ricos en enzimas hidrolíticas como proteasas, nucleasas, glucosidasas, lipasas y fosfolipasas.

Representan un compartimento digestivo principal en la célula que degrada macromoléculas derivadas de los mecanismos endocíticos, así como de la célula misma en un proceso conocido como autofagia.

Las enzimas de un lisosoma comparten una propiedad importante: todas alcanzan su actividad óptima en un pH ácido, por lo que son hidrolasas acidas.

El pH óptimo de estas enzimas se sitúa por debajo del pH  del compartimiento lisosómico, que se aproxima a 4.6.

Aunque tienen una colección predecible de enzimas, su apariencia en las micrografías electrónicas no es distintiva ni uniforme.

Función

• Degradación de materiales que llegan a la célula desde el ambiente extracelular.

Muchos organismos unicelulares ingieren partículas de alimento que luego degradan en un lisosoma. Los nutrientes obtenidos pasan por la membrana lisosómica hacia el citosol.

En los mamíferos, las células fagocíticas funcionan como eliminadores que ingieren los detritos y microorganismos que pudieran ser peligrosos

Las bacterias ingeridas casi siempre se desactivan por el pH bajo del lisosoma y luego se someten a la digestión enzimática.

Membrana Lisosomica

Tiene una estructura fosfolipídica inusual que contiene colesterol y un lípido exclusivo denominado acidolisobifosfatídico.

La mayor parte de las proteínas estructurales de la membrana lisosómica se clasifican en:

• Proteínas de membrana asociadas con lisosomas (LAMP)
• Glucoproteínas de membrana lisosómica (LGP)
• Proteínas integrales de membrana lisosómica (LIMP).

Las LAMP, LGP y LIMP representan más del 50 % del total de las proteínas de la membrana lisosómica y están muy glucosiladas en la superficie luminal.

Transportan productos finales de la digestión (aminoácidos, sacáridos, nucleótidos) hacia el citoplasma, donde se utilizan en los procesos sintéticos de la célula o sufren exocitosis.

Una ATP-asa de H+ tipo V: Transportan iones H+ a la luz lisosómica, manteniendo un pH ácido.

Clasificación Funcional

Lisosomas primarios

Son vesículas que se forman a partir del aparato de Golgi, contienen únicamente hidrolasas ácidas y tienen la propiedad de fusionarse con diversos tipos de vesículas fagocíticas.

Leucocitos

• Neutrófilos
• Eosinófilos
• Monocitos

Lisosomas secundarios

Contienen tanto las hidrolasas ácidas como los materiales que van a ser degradados , Son lisosomas primarios fusionados con otras sustancias, de origen interno o externo.

Se distinguen en dos tipos

• Vacuolas heterofágicas
• Vacuolas autofágicas

Vesículas autofágicas

• Se piensa que las vesículas autofágicas se forman a partir de membranas del RE que contienen fosfatasa ácida.
• Estas membranas envuelven a aquellas partículas que van a ser degradadas.
• Inicialmente estas vesículas (autofagosomas) no contienen enzimas lisosomales; a ellas se les fusionan lisosomas, con lo cual se inicia la degradación del contenido de las vesículas autofágicas; estas nuevas vesículas se conocen como autofagolisosomas.
• Se pueden identificar fácilmente con el microscopio electrónico, porque en su interior se pueden observar mitocondrias, retículo endoplásmico, glucógeno y otros tipos de entidades citoplásmicas con varios grados de desorganización.

Fagolisosomas

• Se les conoce como heterofágicas, para distinguirlas de las autofágicas.
• Se encuentran en células fagocíticas profesionales, como: monocitos, macrófagos, células de Kupffer, etc.
• Contienen, además de las enzimas lisosomales, partículas ajenas a la célula que han sido capturadas por un proceso de fagocitosis.
• La formación del fagolisosoma es un mecanismo de defensa que el organismo posee para eliminar virus, bacterias, parásitos unicelulares, células cancerígenas, partículas microscópicas, etc., que penetran en él por diferentes vías.

Endosomas

Pueden considerarse como organuloscitoplasmaticos estables o estructuras transitorias formadas como resultado de endocitosis .

Estas vesículas se distinguen por:

• Su morfología
• Ser menos densas que los lisosomas
• Por ser  un compartimento ligeramente ácido (pH 6 a  6.2).

La pinocitosis es un mecanismo muy importante que la célula posee para transportar a su interior sustancias solubles extracelulares.

Endosomas tempranos

• Suelen encontrarse en el citoplasma màsperiferico
• Tiene una estructura tubulovesicular
• Poseen un medio apenas màs acido (PH 6,2 a 6,5)
• Clasifican y reciclan proteinas interiorizadas por viasendociticas.

Endosomas tardíos

• Suelen posicionarse cerca del aparato de Golgi y del núcleo.
• Posee una estructura más compleja y con frecuencia exhiben membranas internas.
• Su PH es más acido, con un promedio de 5,5.

Cuerpos multivesiculares (MVB)

• Son transportadores muy selectivos
• Se distinguen fácilmente,  son vacuolas en las que en su lumen se pueden distinguir vesículas más pequeñas.
• Debido a que su pH es ligeramente ácido (pH 5.5 a 6) y contienen hidrolasas ácidas, son considerados como lisosomas secundarios.

Cuerpos residuales

• En el lumen de este tipo de vesículas se observa una estructura polimórfica electrodensa compuesta por residuos no digeridos por los lisosomas.
• Algunos cuerpos residuales son negativos para la tinción de fosfatasa ácida y para otras enzimas lisosomales, por lo cual se les considera como poslisosomas.
• En el  hígado, la secreción ocurre hacia los conductos biliares, o hacia los túbulos en el riñón.
• Los cuerpos residuales suelen denominarse pigmento de degaste .
• Son una caracteristica normal del envejecimiento celular.
• La ausencia de ciertas enzimas lisosomicas puede causar la acumulaciòn de sustrato no digerido en los cuerpos residuales.
• Transtornos graves que en forma colectiva se denominan Enfermedades por deposito lisosomal

Acidificación de lisosomas y endosomas

• Es una proteína integral de membrana, compuesta por lo menos por nueve subunidades, que en su conjunto tienen un tamaño de 750 kDa.
• El espacio interior de endosomas, lisosomas y fagolisosomas se mantiene a un pH más ácido que el pH del citosol o del espacio extracelular.
• Es mediada por una bomba de protones electrogénica, llamada bomba vacuolar de protones, o ATPasa tipo V para H+.
• Transporta en contra de gradiente protones presentes en citosol.
• La concentración de protones en lisosoma es al menos cien veces mayor que en el citosol.

Autofagia

Otra función clave es el recambio de organelos, o sea la destrucción regulada de los propios organelos celulares y su remplazo. Durante el proceso llamado autofagia.

El lisosoma se autoprotege de las proteasas lisosómicas y de la acidez porque su hemimembrana interna está intensamente glucosilada.

La membrana del lisosoma contiene también receptores Rab y SNARE que le permiten reconocer las vesículas con las que se fusionan.

Proteínas denominadas LAMP (proteínas asociadas a la membrana lisosómica), y proteínas de transporte que facilitan el paso de productos finales de la degradación de sustancias hacia el hialoplasma.

Enzimas lisosomales

Son glicoproteínas que contienen cadenas glicosídicas unidas a residuos de serina (O-glicosídicas) o de asparagina (N-glicosídicas).

Son sintetizadas en ribosomas adheridos a las membranas del retículo endoplásmico rugoso y se clasifican en el aparato de Golgi.

Macroautofagia:

• Proceso no especifico en el cual una porción del citoplasma o un orgánulo completo es rodeado por una membrana doble (membrana de aislamiento o fagóforo).
• Para formar una vesícula secuestrante denominada Autofagosoma.
• Una vez que autofagosoma se completa, se fusiona con un lisosoma y genera autofagolisosoma, en el cual el organelo encerrado se degrada y los productos de degradación se hacen disponibles para la célula.

Microautofagia

• Es un proceso no especifico en el cual las proteínas citoplasmáticas son degradadas en un proceso lento y continuo en condiciones fisiológicas normales.
• Las proteínas citoplasmáticas solubles pequeñas se incorporan dentro de los lisosomas por invaginación de la membrana lisosómica.

Autofagia mediada por chaperonas

• Es el único proceso selectivo de degradación proteica y requiere la colaboración de chaperonas citosólicasespecificas como la proteína chaperona de choque térmico denominada hsc73.
• Es responsable de la degradación de aproximadamente el 30% de las proteínas citoplasmáticas en órganos como el hígado y el riñón.
• Se activa durante la privación de sustancias nutritivas y necesita la presencia de señales de localización en las proteínas que se han de degradar y de un receptor especifico en la membrana lisosómica.
• La hsc73 se fija a la proteína y contribuye a su transporte a través de la membrana lisosómica hacia la luz, donde finalmente se degrada.

Enfermedades de lisosomas

Leucodistrofia metacromatica: Leucodistrofia metacromática: lipidosis sulfátida): la enzima faltante es la arilsulfatasa A.El nombre se refiere a disfunción de sustancia blanca cerebral metacromasia.

Gaucher: Existe una deficiencia en la enzima Glucocerebrosidasa y la principal sustancia almacenada es el glucocerebrosido.

Tay-Sachs: Existe un deficiencia en la enzima hexosaminidasa β y la principal sustancia acumulada es el Gangliosido Gm2. Existe una deficiencia en la degradacion lisosomica de los gangliosidos que se encuentra dentro de las estructuras laminillares concéntricas.

Sandhoff: Deficiencia enzimática: Hexosaminidasas A y B. Producto acumulado: Gangliósido GM2 y globósido. Manifestación clínica: Idéntica a Tay-Sachs. Defecto enzimático de Hexosaminidasa A: los gangliósidos no pueden degradarse, se acumulan en lisosoma formando corpúsculos que contienen colesterol y fosfolípidos, acaban lesionando gravemente las neuronas. Defecto enzimático de Hexosaminidasa B: interfiere en la degradación de glicolípidos con el mismo azúcar terminal que los gangliósidos (globósido), se acumulan en riñones, hígado y bazo.

Krabbe: Deficiencia enzimática: Galactocerebrosidasa. Producto acumulado: Galactocerebrósido. La acumulación afecta al crecimiento de la vaina protectora de mielina del nervio y provoca una gran degeneración de las habilidades motoras.

Niemann-Pick: Deficiencia enzimática: Esfingomielinasa. Producto acumulado: Esfingomielina. Manifestación clínica: Retraso mental, crecimiento del hígado y bazo, hinchazón abdominal, mancha rojo fresa en parte de atrás del ojo, dificultades de alimentación. Depósito origina una alteración en las células deteriorándolas, deformándolas y terminando en muerte de estas.

Gangliosidosis Gm1: Existe una deficiencia de la enzima: Galactosidasa β GM1

Fabry: Fabry(lipidosis ceramida trihexosido): La enzima faltante es la  α-galactosidasa y su principal sustancia almacenada es el globotriosilceramida.Esta ligada al cromosoma X.

Aspartilglucosaminuria: Deficiencia enzimática: N-aspartil-beta-glucosaminidasa. Producto acumulado: Oligosacáridos N-ligados. Manifestación clínica: Afectación del esqueleto, retraso del desarrollo psicomotor, hepatomegalia, opacidades del cristalino, trastornos del comportamiento, estatura corta.

α-Manosidosis: Deficiencia enzimática: α-Manosidasa. Producto acumulado: α-Manósidos. Manifestación clínica: Pie equino, inmunodeficiencia, anomalías esqueléticas, discapacidad auditiva, trastorno progresivo de las funciones mentales y del habla, ataxia. Este defecto produce una acumulación de manosilglucoproteínas, fundamentalmente en el sistema nervioso central y en el hígado, junto con una excreción aumentada de manosiloligosacáridos en orina.

Síndrome de Hurler: Deficiencia enzimática: a-L-iduronidasa. Producto acumulado: Dermatán sulfato, heparán sulfato. Manifestación clínica: Estatura baja, engrosamiento progresivo de los rasgos faciales, miocardiopatías, pérdida auditiva, retraso mental y en el desarrollo. Resulta en la acumulación de grandes cantidades de glicosaminoglicanos en las células del tejido conectivo, incluido cartílago y hueso.

Síndrome de hurter(MPS ll): Este es un trastorno por degradación de los glucosaminoglicanos. Existe una insuficiencia proteica de L-idurato sulfatasa y el producto acumulado es el Dermatàn sulfato ,heparan sulfato.

Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS lV): Trastorno por degradación de los glucosaminoglicanos. Existe una deficiencia proteica de GalNAc 4-sulfatasa/arilsulfatasa y el producto acumulado es el Dermatan sulfato.

Pompe: Existe una deficiencia proteica de α-1,4-Glucosidasa. Producto acumulado:Glucogeno.

Wolman: Deficiencia enzimática: Lipasa ácida. Producto acumulado: Ésteres de colesterol, TAG. Manifestación clínica: Vómitos, diarrea, esteatorrea, hepatomegalia, esplenomegalia, distensión abdominal, deterioro capacidades mentales, anemia grave, caquexia. La deficiencia de esta enzima conduce a un almacenamiento masivo en las células, de triglicéridos y ésteres de colesterol. Estos depósitos dañan los tejidos afectados, principalmente el cerebro, hígado y bazo.